Antakya Süryani Kilisesi, ilk kurulduğu dönemlerde coğrafi konum itibarıyla Doğu Kilisesi ve Batı Kilisesi olarak iki kola ayrılmıştır. Pers Hükümdarlığı'nın sınırları içinde yaşayan Süryaniler Doğu Kilisesi'ni; Roma İmparatorluğu'nda yaşayanlar ise Batı Kilisesi'ni oluşturuyordu. Ancak bir birlik anlayışı içinde faaliyetlerini yürüten Kilise'nin içinde iki nedenden dolayı anlaşmazlıklar çıktı.

Bu nedenlerden birincisi, Bizans'ın Doğu halkları üzerindeki baskı uygulamaları ve kendi çıkarına yönelik olarak oynadığı politik oyunlardır. İkincisi ise, kendisi de Süryani kökenli olan İstanbul Patriği Nasturius'un genel kilise anlayışına ters düşen öğretisidir. Bu iki neden Kilise'nin ikiye bölünmesine yol açtı. Bu anlaşmazlıkta Nasturius'un görüşlerini benimseyen Süryaniler, tarihte "Nasturiler" ismiyle anılmaya başlandı.

Süryani Patrikliğinin ilk merkezi Antakya´dır. Mor Petrus (Şemun) tarafından M.S. 37- 43 yılları arasında kuruldu. 518 yılına kadar Antakya´da kalan Patriklik merkezi daha sonra geçici olarak birçok yerlere ve manastırlara taşındı. 969´da Patrik VII. Yuhanna zamanında Malatya´ya yerleşti. 1058´de Özellikle Melkit (Krallığa mensup) Rum Ortodoksların baskı ve saldırılarından dolayı Diyarbakır´a alındı.